Genomics 1. DẪN NHẬP Bệnh phong (cùi, hủi) là một trong những căn bệnh đáng sợ nhất của lịch sử loài người và cho đến tận ngày này nó vẫn được coi là một trong những vấn đề chính trong các chương trình chăm sóc sức khoẻ cộng đồng trên thế giới. Thống kê cho thấy có từ 2 đến 3 triệu người bị căn bệnh này hành hạ trên khắp thế giới và có gần 650.000 ca mỗi năm được ghi nhận mỗi năm. Trong những ca nặng nhất, bệnh phong khiến cho bệnh nhân bị mùi, mất cảm giác và biến dạng cơ thể rất nặng nề. Bệnh phong do yếu tố bênh ngoài là vi khuẩn Mycobacterium leprae gây ra nhưng các gene của người cũng cho thấy là chúng rất nhạy cảm với bệnh này. Năm 1873, Armaur Hansen đã quan sát loài vi khuyẩn này dưới kính hiển vi trong mẫu bệnh phẩm của các bệnh nhân phong, nhưng cho đến tận ngày nay hầu như không có ai thành công trong việc nuôi cấy con vi khuẩn này trong môi trường nuôi cấp phòng thí nghiệm vì việc nghiên cứu M. leprea gặp nhiều hạn chế để. Năm 2001, các nhà khoa học Anh và Pháp đã xác định được toàn bộ trình tự genome của M. leprea. So sánh genome của nó với loài tương cận là M. turbeculosis (yếu tố chính gây bệnh lao) và những loài mycobacteria cho ra nhiều hiểu biết sâu rộng hơn bên trong đặc tính gây bệnh của loài vi khuẩn này. Về cơ bản thì genome của M. leprea có kích thước 3.268.203 bp, nó kém các loài mycobacteria khác khoảng 1 triệu bp. Trong hầu hết genome của các loài vi khuẩn thì đặc điểm chính cần phải nhớ là chúng chứa rất ít DNA không mã hóa nằm giữa các gene. Thế nhưng ngược lại, ở genome của M. leprea thì người ta tìm thấy chỉ có 50 % DNA là mã hóa cho protein (xem bảng 1), và điều kỳ lạ nữa là bộ gene của nó chứa ít chứa hơn bộ gene của M. tuberculosis đến 2300 gene. Chưa hết, đến 27% genome của M. leprea là các gene giả không mang chức năng, các gene giả là phiên bản copy của một gene nào đó nhưng bị bất hoạt do đột biến. Như vậy M. leprea có đến 1116 gene giả trong khi đó loài bà con của nó là M. tuberculosis chỉ có 6. Bảng 1: so sánh genome của Mycobacterium leprae gây bệnh phong và genome của Mycobacteria turbeculosis gây bệnh lao. Đặc tính M. leprae M. tuberculosis Kính thước bộ gene (bp 3.268.203 4.411.532 Tỷ lệ % gene mã hóa protein 49,5% 90,8% Gene giả 1116 6 Mật độ gene (bp/gene) 2037 1114 Độ dài trung bình mỗi gene (bp) 1011 1012 Nguồn: S.T Cole et al., 2001 Massive gene decay in the leprosy, Nature 409, p. 1007 Như vậy có thể thấy bộ gene của M. leprea mang những đặc tính rất ?okhác thường? so vớiloài tương cận như là: thành phần DNA ít hơn, chứa ít gene mang chức năng hơn và mang nhiều gene giả hơn. Về mặc tiến hóa, có thể nói là genome của M. leprea đã và đang trãi qua sự suy thoái theo thời gian, mất DNA và các đột biến đã làm bất hoạt gene của nó. Hơn thế nữa, bộ gene của M. leprea còn bị xáo trộn mạnh mẽ; so với genome của M. turbeculosis đã được chỉ định thì ít nhất 65 mảnh gene sắp xếp trong các trình tự khác nhau. Cơ chế khiến cho bộ gene của M. leprea bị suy thoái vàtrình tự gene bị xáo trộn vẫn chưa được làm rõ. Ở đây có thể cho rằng chính sự mất khả năng đọc-sửa sai của họ DNA polymerase III vi khuẩn là nguyên nhân chính gây nên tốc độ đột biến ở mức cao và tạo ta một lượng lớn gene giả (DNA polymerase III là enzyme chịu trách nhiệm chính cho hoạt động phiên mã DNA của vi khuẩn). Nhưng một giả định khác cho rằng do M. leprea sinh sống trong một môi trường đặc biệt là các tế bào thần kinh người nên nó có thể loại bỏ bớt những phân tử chức năng khác (chủ yếu là enzyme) vốn tìm thấy phổ biến ở các loài vi khuẩn khác. Khi một phân tử chức năng nào đó không còn cần thiết cho sự tồn tại thì gene mã hóa phân tử chức năng đó sẽ dễ bị đột biến tích luỹ và dần dần bị loại bỏ. Nếu không quan tâm đến cơ chế gây nên sự bất hoạt và mất gene của M. leprea thì có thể thấy rằng bộ gene bị suy thoái của nó đã giúp giải thích được một số đặc tính cơ hữu của loài này. Ví dụ gene chịu trách nhiệm cho các enzyme trao đổi chất và protein cấu trúc đã bị mất đi khiến cho loài vi khuẩn này không thể được nuôi cấy trên môi trườg tổng hợp chứa các nguồn carbon bình thường, và như vậy khiến cho hệ số thời gian tăng gấp đôi của nó lên đến 14 ngày so với E. coli chỉ có 20 phút. Mặc khác, khi so sánh genome cua M. leprea và cac loài tương cận, ngưới ta phát hiện ra là M. leprea chứa một vài gene gọi là gen đặc hữu, tức chỉ tồn tại trong M. leprea mà thôi, không có ở các loài khác, và chính các gene này quy định khả năng gây bệnh của loài M. leprea này. Chính việc tìm thấy các gene đặc hữu đã giúp cho các nhà khoa học hiểu rõ hơn về bệnh phong, chuẩn đoán tốt hơn và tìm kiếm các loại thuốc mới chữa trị hữu hiệu hơn. Thông tin thu nhận được từ trình tự bộ gen của loài vi khuẩn gây bệnh phong M. leprea này đã chứng minh cho cái gọi là quyền lực sức mạnh của GENOMICS. Genomics là một lĩnh vực của di truyền nghiên cứu về thành phần, tổ chức chức năng và tiến hóa của thông tin di truyền chứa trong toàn bộ bộ gene. Genomics (có thể dịch là hệ gen, trong một số ngữ cảnh chúng tôi sử dụng genomics thay cho thuật ngữ hệ gene) bao gồm hai lĩnh vực bổ trợ cho nhau đó là structural genomics và functional genomics (tạm dịch là hệ gene cấu trúc và hệ gene chức năng). Trong đó hệ gene cấu trúc, như tên gọi của nó nghiên cứu tổ chức và trình tự thông tin di truyền chứa trong genome, còn thì chức năng của các thông tin di truyền này được xác lập một cách rõ ràng trong phạm vi nghiên cứu của lĩnh vực hệ gene chức năng. Ngoài ra còn một lĩnh vực thứ 3 gọi là comaparative genomics (hệ gene so sánh) có nhiệm vụ là so sánh thành phần, chức năng và cấu trúc genome của các loài sinh vật khác với nhau. Lĩnh vực của genomics hiện nay được xem là tâm điểm của ngành sinh học vì mọi kết quả nghiên cứu có được từ việc nghiên cứu genomics đều đã và đang đóng góp rất tích cực, mạnh mẽ và có chất lượng cao đối với các ngành ứng dụng khác từ chăm sóc sức con người, nông nghiệp, lâm nghiệp và hàng loạt các ngành nghề khác. Một ví dụ nhỏ có thể thấy sự đóng góp của genomics là nó cung cấp các trình tự thông tin di truyền cần thiết cho việc sản xuất các protein quan trọng trong ngành y- dược qua kỹ thuật DNA tái tổ hợp. Hoặc khi so sánh trình tự của loài này với loài kia sẽ cho chúng ta nhìn thấy rõ ràng hơn về sự tiến hoá trong lịch sử sự sống. Concay
